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利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù) 科學(xué)家揭示膽汁酸外排蛋白ABCB11分子機(jī)制

2022-02-08 08:10:48    來源:科技日?qǐng)?bào)

從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉,該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部陳宇星教授和周叢照教授課題組,利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了一系列人類膽汁酸外排蛋白ABCB11與其生理底物—牛磺膽酸鈉的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)該蛋白內(nèi)部存在兩個(gè)串聯(lián)的底物結(jié)合口袋,借助一系列生化實(shí)驗(yàn)闡明了ABCB11特異性外排膽汁酸的分子機(jī)制。該研究成果日前在線發(fā)表在《細(xì)胞研究》上。

膽汁鹽是人體膽汁中最重要的兼性分子,有助于脂類和脂溶性維生素的消化。此外,它還參與其他生物學(xué)過程,如葡萄糖代謝和免疫應(yīng)答等。膽汁鹽以膽固醇作為前體在肝細(xì)胞中合成,由ABCB11外排至膽小管中參與膽汁的形成。膽汁鹽的外排阻滯將導(dǎo)致一系列膽汁淤積相關(guān)疾病,如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)。PFIC多發(fā)于兒童,常伴隨肝腫大和肝硬化,最終因肝功能衰竭而致成年前死亡。

2020年,該研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了人類ABCB11的無配基結(jié)構(gòu)。為了探究ABCB11轉(zhuǎn)運(yùn)生理底物的分子機(jī)制,研究組繼續(xù)解析了ABCB11在不同濃度?;悄懰徕c存在時(shí)的兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu):低濃度時(shí)結(jié)合一個(gè)?;悄懰徕c分子,高濃度時(shí)結(jié)合兩個(gè)?;悄懰徕c分子。結(jié)合ATP酶活性實(shí)驗(yàn)和底物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),闡明了兩個(gè)口袋具有明顯的底物親和力梯度,使得底物可以順親和力梯度依次結(jié)合兩個(gè)口袋,最終完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。這種沿著轉(zhuǎn)運(yùn)通道串聯(lián)排布的雙底物結(jié)合口袋結(jié)構(gòu)既保證了底物轉(zhuǎn)運(yùn)的高效性,又保證了底物識(shí)別的高特異性。因此,ABCB11是一類全新的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——整合了底物濃度梯度擴(kuò)散和ATP水解供能的主動(dòng)運(yùn)輸。

該研究成果不僅有助于人們深入理解膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,同時(shí)也為膽汁淤積癥等疾病的治療干預(yù)和藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。(吳長鋒)

關(guān)鍵詞: 單顆粒冷凍電鏡 技術(shù) 科學(xué)家 膽汁

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