2022年1月7日是一個值得載入人類器官移植史冊的日子——美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生團(tuán)隊成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者DavidBennett的體內(nèi)。這是全球首例基因修飾豬心臟移植到活人體內(nèi)的手術(shù)。
DavidBennett接受移植的豬心臟來自一家美國公司，該公司對提供心臟的豬進(jìn)行了10處的基因編輯，敲除了3個導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的相關(guān)基因和1個與豬心臟組織過度生長相關(guān)的基因，同時插入了6個人類免疫、凝血、炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)基因。此外，還使用了一種新開發(fā)的免疫抑制劑抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排異反應(yīng)。
器官移植是目前治療終末期器官衰竭的最佳方法，但供體器官數(shù)量嚴(yán)重不足是全球性的一道醫(yī)療難題，而異種器官移植將成為解決供體短缺的最快途徑。
豬被公認(rèn)為最佳異種器官移植供體來源
中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會異種移植學(xué)組副組長、四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長潘登科博士在接受科普時報記者采訪時介紹，移植動物心臟給人類不是第一次了。上世紀(jì)80年代，美國一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒就移植了一顆狒狒的心臟，但因為急性免疫排斥在一個月內(nèi)死亡。這一次DavidBennett接受的豬心臟由于經(jīng)過了基因改造，移植后沒有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，患者術(shù)后精神良好，就看接下來幾周到幾個月，病人還能不能繼續(xù)存活。
潘登科介紹，近30多年來，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥、凝血紊亂等問題。目前，豬器官移植受體最長存活時間原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。而在進(jìn)行上述基因編輯豬心臟移植手術(shù)之前，科學(xué)家已經(jīng)完成了基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關(guān)鍵測試。
2021年10月—12月，紐約大學(xué)朗格尼健康中心接連兩次將基因編輯腎臟移植給腦死亡病例的試驗取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，54小時內(nèi)腎臟功能正常。這是有史以來基因編輯器官首次在人體進(jìn)行的試驗，移植腎臟同樣來源于基因編輯豬。
上世紀(jì)90年代開始，豬被公認(rèn)為最佳的異種器官移植供體來源。2002年GTKO豬的出現(xiàn)更是進(jìn)一步促進(jìn)了異種移植供體豬的研究。2019年10月，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團(tuán)隊成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國FDA批準(zhǔn)的非人類器官移植臨床試驗，也是首次成功將基因編輯的動物組織直接移植到人類傷口上的嘗試。2020年，美國FDA批準(zhǔn)基因編輯豬可用于制作食品和醫(yī)療產(chǎn)品，但用于臨床異種器官移植仍需報FDA審批。
異種器官移植主要面臨四大難題
潘登科介紹，異種器官移植主要面臨四大難題。一是免疫排斥反應(yīng)，二是凝血功能障礙，三是生物安全問題，四是倫理爭議。其中免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)是異種移植面臨的最主要難題。針對超急性免疫排斥，基因修飾技術(shù)讓人類首次成功培育出敲除了免疫相關(guān)基因的克隆豬，加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進(jìn)了異種器官移植的成功應(yīng)用。
“生物安全問題主要是指種間交叉感染的風(fēng)險問題。比如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題。因為豬攜帶有可能導(dǎo)致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細(xì)菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細(xì)胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。”潘登科介紹，針對移植器官的生物安全性問題，目前可以利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖腹產(chǎn)手術(shù)對供體豬進(jìn)行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術(shù)去除豬內(nèi)源性病毒。
2017年，《自然》雜志發(fā)表的一篇論文向世人公開了一項激動人心的研究結(jié)果：美國哈佛大學(xué)楊璐菡教授和她的團(tuán)隊通過內(nèi)源性基因編輯的方法，利用基因剪刀技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并成功克隆出無內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。
此外，楊璐菡還通過另外的實驗證明，攜帶內(nèi)源性病毒的豬不會將病毒傳染給胚胎，無內(nèi)源性病毒感染的小豬在成長的過程中不會重新被病毒感染，人的內(nèi)源性病毒逆轉(zhuǎn)錄酶也不能引起豬內(nèi)源性病毒的繼續(xù)復(fù)制。
“盡管異種器官移植研究取得了很大進(jìn)展，但移植器官的功能兼容性問題卻成了尚待解決的技術(shù)挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗。”楊璐菡說，解決供體豬的異種病毒傳播風(fēng)險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進(jìn)異種移植器官在功能上的兼容性。
潘登科認(rèn)為，即使異種器官移植的技術(shù)難題得以攻破，但在未來的臨床應(yīng)用上，異種器官移植仍面臨倫理、監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。
中國企業(yè)在異種器官移植領(lǐng)域蓄勢待發(fā)
世界衛(wèi)生組織鼓勵各國開展異種器官移植的臨床研究，并指出該類研究必須防范潛在風(fēng)險，相關(guān)產(chǎn)品需在嚴(yán)格監(jiān)督下生產(chǎn)，實行高標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控，對異種移植研究者也提出了非常嚴(yán)格的要求。作為前沿科技，異種器官移植賽道的成員屈指可數(shù)，目前僅有美國、德國、中國和韓國等少數(shù)國家，而且大部分以實驗室研究為主。
雖然頭部領(lǐng)跑企業(yè)主要為美國企業(yè)，但中國企業(yè)也在蓄勢待發(fā)。目前國內(nèi)進(jìn)行異種器官移植研究的企業(yè)主要有賽諾生物和中科奧格等。
2005年8月9日國際在線報道，中國第一頭自主完成的克隆豬誕生了，其中一名主要的科研人員就是潘登科。2010年11月，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所潘登科科研團(tuán)隊成功培育出4頭適宜人體器官移植的基因改造豬。潘登科說，這4頭豬是我國首次消除超級性免疫排斥基因的一種器官移植豬。2018年，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院將10余年科研成果——基因修飾豬研發(fā)的核心技術(shù)及基因編輯豬種群，轉(zhuǎn)讓到中科奧格，將實驗室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)。
潘登科介紹，我國在基因編輯豬到非人靈長類腎臟移植研究方面，采用人體臨床免疫抑制方案，深入開展了異種器官移植的免疫基礎(chǔ)研究。
針對全球首例基因修飾異種心臟移植到活人體內(nèi)的手術(shù)，潘登科說，目前異種器官移植主要是在沒有其他方法可用的情況下進(jìn)行的試驗治療。隨著我國在該領(lǐng)域的快速發(fā)展，關(guān)于異種器官移植的審批、監(jiān)管和倫理制度等都亟待建立。(羅朝淑)
