美國科學(xué)家領(lǐng)銜的國際合作團隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表6篇論文，宣告有史以來最完整的一個人類單倍體基因組圖譜繪制完成。

“假如把人類基因組比作一輛結(jié)構(gòu)復(fù)雜的汽車，那么，20多年前完成的人類基因組草圖就已經(jīng)具備了汽車的基本配件和功能，新發(fā)現(xiàn)的序列只是讓這輛汽車的配備更完善，功能更強大。沒有它，汽車也能跑;有了它，汽車的性能更好，也更完美了。”中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員于軍接受科普時報記者專訪時表示，人類第一次完成每個核苷酸水平堪稱完整的人類基因組測序，為了解人類基因組的全部基因和組織元件提供了完整的參照，為科學(xué)、全面、徹底認知人類的個體和群體演變的遺傳學(xué)本質(zhì)和規(guī)律鋪平了道路。

“人類基因組計劃”：解碼生命奧秘

作為“人類基因組計劃”的親歷者和參與者，于軍表示，人類基因組圖譜的完整呈現(xiàn)，離不開該計劃的支持。“在過去的20多年里，科學(xué)家們一直在努力追求完美，幾乎每年都在更新‘人類基因組參照序列’。”

“人類基因組計劃”是繼“曼哈頓計劃”和“阿波羅登月計劃”之后，又一項規(guī)模宏大、跨越國界及學(xué)科的科學(xué)探索工程。其宗旨在于測定組成人類單倍染色體DNA中所包含的30億個由A、T、C、G堿基組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。

1990年，“人類基因組計劃”正式啟動;1999年，我國科學(xué)家參與到“人類基因組計劃”，并承擔了1%的測序任務(wù)。促成我國科學(xué)家參與到該計劃的人正是于軍。

“天書”為何遺漏8%

為了完成“人類基因組計劃”的任務(wù)，科學(xué)家首先需要將人類23對完整DNA切割成數(shù)百萬甚至數(shù)千萬個核苷酸序列碎片，并對碎片進行單獨測序，之后再根據(jù)碎片之間的重疊部分重新拼接，形成逐漸完整的“重疊群”。但大量重復(fù)序列的存在令拼接和解讀變得困難重重，導(dǎo)致少部分間隙區(qū)域被遺漏;核酸序列重復(fù)度高的地方也很難確定唯一的路徑，有可能造成誤拼，從而留下了8%的“不完整部分”。

2001年，科學(xué)家首次發(fā)表人類基因組草圖，宣布破譯人類的“生命天書”。不過，由于彼時所測的序列中仍有8%的“不完整部分”，因此這部“天書”尚有遺漏之處。這些遺漏的部分主要存在于染色體結(jié)構(gòu)中間部分的中心粒和末端部分的著絲粒。由于這些地方含有高度重復(fù)的DNA序列，成了科學(xué)家當時難以完成的“瓷器活”。

“長讀長”技術(shù)：DNA測序領(lǐng)域的“金剛鉆”

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，第三代DNA測序“長讀長”技術(shù)的出現(xiàn)，成為科學(xué)家修補和完成人類基因組序列這個“瓷器活”的好幫手，讓這8%的遺憾，得以成功彌補。

于軍介紹，第三代測序技術(shù)的出現(xiàn)，將一代和二代測序技術(shù)測量的核苷酸長度(讀長)從百位和千位數(shù)一下提升到了萬位數(shù)，甚至達到了十萬、百萬個核苷酸序列數(shù)的級別，大大突破了重復(fù)序列所帶來的技術(shù)瓶頸。

此次完成首個最完整人類單倍體基因組圖譜的機構(gòu)——端粒到端粒聯(lián)盟(以下簡稱T2T聯(lián)盟)就是采用了二代和三代測序技術(shù)的“協(xié)同作戰(zhàn)”。三代測序技術(shù)屬于單分子技術(shù)，其中測定序列長度最高的是牛津納米孔的DNA測序方法，它的最長讀長可以達到100萬個核苷酸。

另一家是太平洋生物科學(xué)公司，使用的是二代測序技術(shù)，其測序儀的測序長度也達到了數(shù)萬水平。這兩種測序方法的優(yōu)勢在于不僅可以提供連續(xù)性測序，而且還能提供更完美的數(shù)據(jù)精準度。二者的結(jié)合，讓完整的人類基因組序列第一次實現(xiàn)了完美地呈現(xiàn)。

“這種技術(shù)的進步是劃時代的，就像從蒸汽機發(fā)展到內(nèi)燃機再到信息化、智能化地大踏步前進。”于軍說，這是獲得人類基因組完整序列的技術(shù)“后盾”。

中國人基因組測序宜早不宜遲

近年來“長讀長”測序技術(shù)的發(fā)展，極大地加速了解碼生命的進程，不僅測序時間大為縮短，測序成本也呈數(shù)量級降低。

于軍介紹，我國近20年來基本上依賴國外的基因測序設(shè)備，但從2015年開始擁有了第一款真正的國產(chǎn)基因測序儀，目前我國自主研發(fā)的二代和三代測序儀也在不斷地進入市場。在應(yīng)用方面，我國也已經(jīng)做到了與全球領(lǐng)先企業(yè)并駕齊驅(qū)。

于軍認為，完成某一個人類個體的基因組并不是“人類基因組計劃”的最終目標和結(jié)果。目前，T2T聯(lián)盟已與人類泛基因組參考聯(lián)盟合作，計劃對幾百個個體進行T2T的全基因組測序，以建立來自世界各地，代表不同人群的數(shù)百乃至上千個完整的群體參照基因組，建立盡可能完整的代表人類群體多樣性的系列參照基因組。

于軍表示，遺傳保證了生命的延續(xù)，而突變產(chǎn)生了不同的物種以及人與人之間的差異。不同族群有著各自獨特的遺傳背景，對不同疾病的易感性也可能不一樣。只有真正了解基因與疾病的關(guān)系，才能根據(jù)每個個體的基因進行疾病預(yù)測和檢測，及早做出預(yù)防方案或進行針對性治療。

“中國人的基因組與現(xiàn)有的完整白人基因組序列仍然存在較大差異，希望我國盡快運用和發(fā)展三代、四代測序技術(shù)，早日測出完整的‘中華民族代表基因組序列’。”于軍說，“國人的基因組系列完成后，科學(xué)家們可以通過比對分析個體DNA的堿基序列差異，開展更深入的基因組學(xué)和遺傳學(xué)研究，為預(yù)防疾病、研制新藥以及精準醫(yī)療提供個性化、智能化的數(shù)據(jù)。”

關(guān)鍵詞： 美國科學(xué)家 國際科學(xué)團隊 人類基因組草圖 中國科學(xué)院北京基因組研究所