作 者丨季媛媛
編 輯丨徐旭
圖 源丨圖蟲
當(dāng)下我國已經(jīng)成為PD-1產(chǎn)品開發(fā)競爭最為激烈的市場之一。國內(nèi)除2款進口外，算上今年8月獲批的康方生物/正大天晴PD-1、譽衡藥業(yè)(002437)/藥明生物PD-1，國產(chǎn)獲批上市的PD-1單抗已達6款。據(jù)西南證券(600369)統(tǒng)計，國內(nèi)已經(jīng)有85個獨自研發(fā)或合作研發(fā)的PD-1產(chǎn)品，預(yù)計未來2-3年國內(nèi)上市的PD-1單抗將達到15個。
隨著恒瑞、百濟、信達、君實四大國產(chǎn)PD-1多項新增適應(yīng)癥被納入醫(yī)保目錄，國內(nèi)PD-1市場這四家已經(jīng)牢牢占據(jù)了領(lǐng)先位置，后入局者想要分一杯羹挑戰(zhàn)不小。
然而，哪怕市場競爭進入白熱化階段，依舊有企業(yè)將目光瞄準了這一塊蛋糕。
9月16日，復(fù)宏漢霖（2696.HK）宣布公司自主研制的創(chuàng)新型PD-1抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的上市注冊申請獲得國家藥監(jiān)局受理。
斯魯利單抗針對經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實體瘤適應(yīng)癥的上市注冊申請（NDA）于2021年4月獲NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評審批程序，有望成為國內(nèi)首個治療MSI-H實體瘤的抗PD-1單抗。
近日在復(fù)宏漢霖公司全球研發(fā)日活動上，復(fù)宏漢霖董事長、執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官張文杰在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時透露，斯魯利單抗預(yù)計半年后獲批，目前在價格的制定策略上尚且不便透露。不過，對于該藥的定價策略，公司會把患者的需求以及企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展作為綜合考量因素。
弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2018年全球PD-(L)1抑制劑的市場規(guī)模為163億美元，到2023年預(yù)計將達639億美元。而在中國，預(yù)計2023年P(guān)D-(L)1抑制劑的市場規(guī)模將達664億元人民幣，2030年則將增長至988億元人民幣。
“對于PD-1進入醫(yī)?？硟r，最開始大家都感覺較為殘酷，但經(jīng)過一段時間的觀察，從目前的情況來看，可以說愈趨溫和。而復(fù)宏漢霖的PD-1商業(yè)化布局，也將聚焦差異化的策略，很幸運，斯魯利單抗的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)與現(xiàn)有產(chǎn)品具有一定的差異化能力，接下來，復(fù)宏漢霖將依靠準入、市場、銷售等方面的努力，不斷發(fā)力?！睆埼慕苷f。
發(fā)力“網(wǎng)紅”市場，聚焦龐大的患者人群
在適應(yīng)癥的選擇上，復(fù)宏漢霖首先瞄準了患者人群最為龐大的肺癌領(lǐng)域。據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率第二大、死亡率第一的惡性腫瘤，也位居中國腫瘤發(fā)病率和死亡率榜首。2020年我國約有超過81萬新發(fā)肺癌病例，占癌癥新發(fā)病例的17.9%。SCLC是肺癌中惡性程度最高的亞型，占肺癌總數(shù)的15%-20%，分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌。多數(shù)患者在確診時已處于廣泛期，該類患者臨床病情惡化快，總體預(yù)后不良。
而過去的20年間，依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑長期是ES-SCLC患者的標準一線治療，幾乎所有一線化療廣泛期患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位OS約10-11個月。免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為臨床帶來新希望，目前抗PD-L1單抗聯(lián)合化療被最新版NCCN指南和CSCO指南推薦為ES-SCLC一線治療方案，數(shù)據(jù)顯示，抗PD-L1單抗組中位OS約12-13個月左右，化療組中位OS約10個月。
但如今，免疫治療在ES-SCLC領(lǐng)域的應(yīng)用仍面臨一系列挑戰(zhàn)，近年來多款PD-1產(chǎn)品在SCLC領(lǐng)域接連折戟，未使ES-SCLC患者真正獲益，迫切需要更為有效的PD-1抑制劑一線治療方案，打破目前SCLC治療窘態(tài)。
對此，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授對21世紀經(jīng)濟報道等媒體介紹，肺部腫瘤如今以免疫治療為主，特別在PD-L1高表達人群中，PD-1有望實現(xiàn)Chemo-free，并且能夠獲得比較理想的療效。這就要求臨床繼續(xù)探索PD-1與其他治療手段有效組合，以安全性和療效為基礎(chǔ)，激勵更多高效的聯(lián)合治療模式產(chǎn)生。
也是基于此，由吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任程穎教授擔(dān)任主要研究者的國際多中心臨床研究ASTRUM-005啟動，試驗在中國、歐盟波蘭、俄羅斯、土耳其、烏克蘭、格魯吉亞等多個國家共開設(shè)128個試驗中心，入組585例受試者，其中約31.5%為高加索人。納入的受試者按照2:1的比例隨機分為兩組，分別靜脈注射斯魯利單抗或安慰劑聯(lián)合化療，每三周一次，直至疾病進展、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意，或出現(xiàn)方案規(guī)定的其他原因（以先發(fā)生者為準）。
本研究的主要目的為比較兩種給藥方案一線治療ES-SCLC患者的臨床有效性，次要目的為評估兩種給藥方案的安全性及耐受性。主要終點為總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、PFS2、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、安全性、藥代動力學(xué)特征和免疫原性等。截止2021年10月22日，ASTRUM-005研究共入組585名合格的受試者（斯魯利單抗組：n=389；安慰劑組：n=196），中位隨訪時間為12.3個月。
而根據(jù)復(fù)宏漢霖在研發(fā)日上公布的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷在總體人群和中國亞組均可延長中位總生存期（OS），斯魯利單抗組和安慰劑組的總?cè)巳褐形籓S分別為15.38個月和11.10個月，總?cè)巳航档退劳鲲L(fēng)險達38%（中國亞組達41%），p <0.001，兩個給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。這一結(jié)果標志著斯魯利單抗有望成為全球首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗，為小細胞肺癌患者提供全新的治療選擇。
“對于免疫治療而言，PD-1與什么結(jié)合成為臨床越來越關(guān)注的話題，在此方面，臨床門檻也會越來越高。國家藥監(jiān)局也出臺了‘以患者獲益’為原則的臨床試驗指導(dǎo)原則，也就是說，將來參照系一定是化療+免疫，這是基礎(chǔ)。而現(xiàn)有的免疫治療方面的研究也都是跟化療作為對照組。但這個時代已經(jīng)過去了，將來PD-1聯(lián)合化療、聯(lián)合抗血管、聯(lián)合其它PD-1，如何安全有效地組合，或是篩選獲益人群，都將成為努力的方向和目標?！表n寶惠教授說道。
“我們是一個以病人需求為驅(qū)動，找到病人訴求、解決病人訴求為最后主旨的一個Biopharma公司。我們目前的臨床開發(fā)主要聚焦肺癌、消化腫瘤和乳腺癌等大癌種，目前在肺癌領(lǐng)域已經(jīng)實現(xiàn)了一線全面臨床布局，并依托公司全面豐富的管線，積極探索PD-1斯魯利單抗與其他自有VEGF、EGFR和BRAF等靶點產(chǎn)品聯(lián)合治療方案，全方位布局各疾病領(lǐng)域?！?復(fù)宏漢霖總裁朱俊補充道。
繞不開的商業(yè)化，產(chǎn)能等成重點競爭方向
目前中國腫瘤市場的規(guī)模大約是全球的十分之一，但是患者基數(shù)遠超過這個比例。最近幾年，創(chuàng)新腫瘤藥上市速度已經(jīng)大大加快，但是患者可及度很難一夜之間提高。當(dāng)然，醫(yī)保價格談判也使得跨國藥企的藥品價格相比歐美市場會更低，大部分跨國藥企也已經(jīng)比較認同以量換價的策略。
這也使得，在PD-1領(lǐng)域，盡管默沙東及百時美施貴寶的K藥及O藥率先入局，但是依舊會出現(xiàn)信達、百濟等第一批初步形成規(guī)模的生物醫(yī)藥的企業(yè)，此外，更多的本土生物科技公司正在嶄露頭角，從研發(fā)階段進入商業(yè)化落地階段。
針對這一競爭形勢，有業(yè)內(nèi)人士對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，新興生物醫(yī)藥企業(yè)將從單純的研發(fā)驅(qū)動進入企業(yè)商業(yè)運營，團隊擴張，資本市場運作等更為復(fù)雜的階段，接受真正的市場考驗。因而，為了盡可能的搶占市場份額，在龐大的市場爭奪戰(zhàn)下，PD-1價格戰(zhàn)也將成為國產(chǎn)藥企的主要戰(zhàn)略方向之一。
目前，君實、信達、恒瑞、百濟神州這四款獲批上市的國產(chǎn)PD-1，算是搶得先機全部被納入醫(yī)保。然而，降價競爭幾乎無可避免。特別是在近日，康方生物PD-1在宣布上市后，傳出的年費用是“3.9萬元”，被業(yè)內(nèi)形容為“價格屠夫”。面對“拼殺”日益激烈的PD-1市場，企業(yè)如何能夠脫穎而出也成為各家聚焦的重點話題，臨床數(shù)據(jù)的有效性是一方面，如何更有效的推動臨床轉(zhuǎn)化更是舉足輕重。
對此，在百濟神州科創(chuàng)板上市新聞發(fā)布會上，百濟神州總裁、首席運營官兼中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱對21世紀經(jīng)濟報道記者等表示，一方面，需要將商業(yè)化的團隊和研發(fā)團隊緊密配合在一起，并與最新的科學(xué)和臨床發(fā)展緊密連接；另一方面，需要建立廣闊市場的團隊，在推動醫(yī)聯(lián)體政策的基礎(chǔ)上，將北京、上海、廣州等一線城市的三甲醫(yī)院與基層縣級醫(yī)院進行資源互通，以此提高地級市、縣級醫(yī)院的腫瘤防、治、診斷水平。
在百濟神州將目光瞄準商業(yè)化團隊推動之際，復(fù)宏漢霖也在進一步加大商業(yè)化投入。根據(jù)公開資料顯示，斯魯利單抗為復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗PD-1單抗，其針對經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實體瘤適應(yīng)癥的上市注冊申請（NDA）于2021年4月獲NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評審批程序，有望于2022年上半年獲批上市，成為國內(nèi)首個治療MSI-H實體瘤的抗PD-1單抗。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)開始搭建PD-1團隊，明年大概會構(gòu)建約200人的團隊，后續(xù)PD-1的適應(yīng)癥將會進一步擴展，肺癌是我們的重點關(guān)注領(lǐng)域，目前非鱗狀非小細胞肺癌的上市申請也已經(jīng)獲得國家藥監(jiān)局受理?！睆埼慕芊Q，此外，產(chǎn)能也將成為復(fù)宏漢霖的一大競爭優(yōu)勢。2021年是復(fù)宏漢霖進一步擴大綜合一體化生產(chǎn)平臺優(yōu)勢的關(guān)鍵年份。
在產(chǎn)能方面，復(fù)宏漢霖首席運營官兼高級副總裁黃瑋介紹，公司持續(xù)推動三大基地產(chǎn)能建設(shè)，徐匯基地現(xiàn)有產(chǎn)能24,000L，截至2021年GMP生產(chǎn)批次突破300批；為完善后續(xù)產(chǎn)能規(guī)劃，松江基地（一）現(xiàn)已完成24,000L產(chǎn)能建設(shè)，松江基地（二）一期項目設(shè)計產(chǎn)能36,000L。2022年公司總產(chǎn)能有望達到48,000L，三年后更將達到84,000L。
其實，面對已經(jīng)獲批的產(chǎn)品競爭，還有處于不同研發(fā)階段的眾多PD-1產(chǎn)品即將加入搶市場大戰(zhàn)。Insight數(shù)據(jù)也顯示，在PD-1市場，后續(xù)申報的藥物除了斯魯利單抗（復(fù)宏漢霖），還有杰諾單抗（嘉和生物）、以及普特利單抗（樂普生物），其中杰諾單抗遞交NDA的時間僅比康方/天晴的派安普利單抗晚2個月，有望在年內(nèi)獲批。后續(xù)市場競爭會更加焦灼。
本期編輯 劉雪瑩 實習(xí)生 林曦瑩
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