甲狀旁腺是人體的分泌腺之一，其主要功能為分泌甲狀旁腺激素(PTH)，調(diào)節(jié)機體內(nèi)鈣、磷的代謝。而甲狀旁腺功能亢進癥(以下簡稱甲旁亢)是甲狀旁腺激素分泌異常引起的一類內(nèi)分泌疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為高鈣血癥、情緒異常、骨質(zhì)流失等癥狀。手術切除、藥物治療等傳統(tǒng)的治療手段效果有限，甚至存在術后瘤變等風險。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深港腦科學創(chuàng)新研究院楊帆團隊的最新研究成果發(fā)表于《自然·通訊》雜志。研究團隊歷時5年，創(chuàng)新性地將光遺傳技術運用于甲狀旁腺激素的分泌調(diào)控，并自主研發(fā)了鈣響應自動光調(diào)控系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)對甲狀旁腺激素分泌的精準節(jié)律性調(diào)節(jié)，進而干預繼發(fā)性甲旁亢引發(fā)的骨丟失癥狀。
該研究拓展了光遺傳技術在骨與內(nèi)分泌研究領域的應用，并為推進光遺傳技術的臨床轉(zhuǎn)化提供了科學依據(jù)。深圳先進院楊帆研究員、深圳市人民醫(yī)院腎內(nèi)科張欣洲主任為論文的共同通訊作者;深圳先進院副研究員劉運輝、博士后張路與深圳市人民醫(yī)院胡楠博士為共同第一作者。
甲旁亢患者體內(nèi)的血鈣“監(jiān)測器”失靈
甲狀旁腺激素的分泌有著節(jié)律性的生理規(guī)律，當人體血鈣濃度降低時，甲狀旁腺激素分泌會升高，分別作用于骨、腎臟以及小腸等器官促進鈣的釋放與吸收，從而上調(diào)人體血鈣的濃度;而當血鈣濃度升高時，甲狀旁腺激素的分泌則會降低，從而促使血鈣回落至正常水平。在這個生理過程中，甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體起著“監(jiān)測器”的作用，它能夠感受血鈣濃度，并實現(xiàn)對甲狀旁腺激素的分泌調(diào)控。
然而，在繼發(fā)性甲旁亢患者體內(nèi)，這個“監(jiān)測器”卻無法發(fā)揮作用，使得甲狀旁腺激素分泌異常，導致機體出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂和骨丟失等癥狀。“此前尚無實現(xiàn)甲旁腺激素精準節(jié)律性調(diào)節(jié)的理想方法。”楊帆表示。
“在臨床治療中，目前針對甲旁亢的治療手段主要包括甲狀旁腺手術切除，或?qū)颊呤┮运幬镏委?。以手術切除為例，增生的甲狀旁腺被切除后，盡管能減少甲狀旁腺激素的分泌，但不能精準節(jié)律性地調(diào)控甲狀旁腺激素分泌，患者的高鈣血癥和骨丟失癥狀也不能完全得到緩解。”張欣洲表示。
用光遺傳技術實現(xiàn)甲狀旁腺激素節(jié)律性調(diào)節(jié)
一直以來，楊帆團隊致力于神經(jīng)調(diào)控骨代謝的研究，此次研究團隊與深圳市人民醫(yī)院合作，在繼發(fā)性甲旁亢患者來源的樣本中發(fā)現(xiàn)，利用光遺傳學手段能夠精準地調(diào)控甲狀旁腺激素的分泌。
“光遺傳手段是一種光控技術，當我們通過病毒載體將光敏感蛋白‘運送’進甲狀旁腺主細胞后，以光刺激的方式能夠激活細胞內(nèi)的分子通路，有效抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，實現(xiàn)對甲狀旁腺激素的精準調(diào)控。”劉運輝表示。
為研究光調(diào)控甲狀旁腺激素分泌的生理意義，研究人員分別建立了低鈣高磷飲食誘導的繼發(fā)性甲旁亢大鼠模型和人源甲狀旁腺組織移植的裸鼠模型。實驗結(jié)果表明，光敏感蛋白可以在動物的甲狀旁腺上進行表達，通過光調(diào)控可以有效抑制甲旁亢動物模型的甲狀旁腺素分泌。研究人員進一步開發(fā)了鈣響應自動光調(diào)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠幫助甲狀旁腺細胞自動響應細胞外的血鈣濃度變化，進而實現(xiàn)對甲狀旁腺素的生理性調(diào)控。
“更為重要的是，我們通過節(jié)律性地抑制甲狀旁腺激素分泌，有效調(diào)節(jié)了骨重塑進程，促進骨的生成并抑制骨吸收;研究發(fā)現(xiàn)，利用光調(diào)控甲狀旁腺組織后，小鼠松質(zhì)骨的成骨細胞數(shù)量增加，破骨細胞數(shù)量下降。”楊帆說，利用光遺傳技術實現(xiàn)甲狀旁腺激素節(jié)律性調(diào)控，能夠有效干預骨代謝，改善甲旁亢動物模型的骨丟失，為臨床干預甲狀旁腺激素分泌異常增高導致的骨丟失提供新思路、新方法。
一直以來，光遺傳手段常被用于研究和解析大腦神經(jīng)環(huán)路，拓展光遺傳手段的臨床應用是業(yè)內(nèi)關注的重要方向。此次研究團隊創(chuàng)新性地將光遺傳技術用于研究調(diào)控甲狀旁腺激素分泌，不僅在臨床上拓展了光遺傳技術的應用領域，更為研究臨床疾病的治療手段提供了新思路。
楊帆表示，研究團隊將進一步與醫(yī)院緊密合作，推動光遺傳技術調(diào)控甲狀旁腺激素的臨床轉(zhuǎn)化，為甲旁亢等相關疾病的治療提供更切實的幫助。(丁寧寧 劉傳書)
